Contexte

La démence touche plus d’un demi-million de Canadiens, la maladie d’Alzheimer (MA) représentant 60 à 80% de ces cas (1,2). La maladie affecte principalement le fonctionnement cognitif et est souvent progressive (c'est-à-dire qu'elle s'aggrave avec le temps), ce qui laisse les personnes atteintes très affaiblies. Actuellement, dans la plupart des démences, y compris la MA, il n'existe aucun remède ou traitement pour ralentir ou arrêter la progression (2). À cause du vieillissement de la population, la démence pose un défi croissant à notre système de santé. Il est prévu que le coût des soins de santé associés à la démence atteindra 16,6 milliards de dollars d’ici 2031 (3). Cette crise démontre la nécessité de développer la recherche sur de nouvelles approches pour diagnostiquer et traiter la démence.

La cohorte BIOVIE a été créée en 2017 afin de mener des études pilotes sur la MA et d’autres types de démences. La cohorte est composée de patients du CMEV et de personnes du grand public recrutés par divers médias. Actuellement, plus de 1000 personnes sont inscrites dans la cohorte et environ 500 d'entre elles participent présentement à une étude. Les mesures spécifiques pour chacun des sujets dépendent du projet, mais les participants subissent généralement des rendez-vous initiaux et de suivi comprenant les éléments suivants

  • Évaluations cliniques.
  • Collecte de sang, d'urine et de salive.
  • Collecte de liquide céphalo-rachidien (LCR) par ponction lombaire (facultatif).
  • Imagerie par résonance magnétique (IRM).
  • Tomographie par émission de positron (TEP) pour les protéines amyloïde et tau et pour d'autres protéines, dépendamment du projet.
  • Évaluations neuropsychologiques.

Objectifs

  • Développer de nouvelles approches pour un diagnostic précis et précoce de la maladie d’Alzheimer (MA). Les modifications neuropathologiques de la MA commencent à s'accumuler 10 à 15 ans avant l’apparition de déficience clinique. La capacité de diagnostiquer la MA au cours de cette phase permettrait de développer des interventions médicamenteuses potentielles susceptibles de modifier la progression de la maladie. Parmi les méthodes prometteuses de diagnostic qui sont à l’étude dans notre centre, on peut citer la tomographie TEP pour détecter les niveaux de protéines amyloïdes et tau et les biomarqueurs sanguins de la MA.

  • Explorer les mécanismes épigénétiques sous-jacents de la MA. Le dérèglement épigénétique est de plus en plus reconnu dans la physiopathologie de la MA. Notre centre étudie une famille d’enzymes contrôlant la transcription des gènes, les histones désacétylases (HDAC), et leur relation avec les niveaux de protéines amyloïdes et de protéines tau. Récemment, il a été prouvé qu'ils jouent un rôle important dans la régulation de la neuroplasticité et de la fonction cognitive. Définir les processus épigénétiques associés à la MA pourrait conduire à la mise au point de nouvelles thérapies ciblant les molécules épigénétiques dans le cerveau.

  • Suivre de la progression de neuroinflammation et de d’enchevêtrements de tau dans la MA préclinique. En réponse à l'accumulation de protéines amyloïdes, les cellules immunitaires du cerveau libèrent des facteurs pro-inflammatoires. Il a été démontré que ces facteurs augmentaient la progression physiopathologique de la MA. Cependant, les recherches sur les effets de la neuroinflammation sur le déclin cognitif et l'accumulation de la protéine tau sont limitées. L'étude d'observation longitudinale menée au sein de la cohorte BioVie avec un rendez-vous initial et un suivi de 24 mois vise à combler cette lacune dans les connaissances. Cette interface entre neuroinflammation et pathologie de la protéine tau constitue une nouvelle cible potentielle pour des interventions thérapeutiques.

Sites de recherche

Centre de recherche et d'études sur le vieillissement de l'Université McGill (CMEV)

Le CMEV a été créé en 1985 en tant qu’unité universitaire multidisciplinaire dédiée à la recherche en gérontologie et à l’enseignement postuniversitaire sur les mécanismes du vieillissement et la prévention des maladies liées à l’âge. Il a obtenu une reconnaissance internationale pour ses travaux intégrateurs sur la neurodégénérescence du vieillissement du système nerveux central et les maladies neurodégénératives. Les scientifiques du Centre sont réputés pour leurs contributions dans les domaines de la maladie d’Alzheimer et de la maladie de Parkinson ainsi que d’autres troubles cognitifs. L'équipe du CMEV est composée d'étudiants, de stagiaires postdoctoraux, de personnel administratif, d'infirmières de recherche et de neurologues.

CMEV Crossroads

Crossroads est une nouvelle annexe du CMEV ouverte en avril 2018. Les aspects cliniques des projets de recherche, notamment les collections d’échantillons biologiques, les évaluations neuropsychologiques et les évaluations cliniques, sont réalisées à cet endroit. Les assistant(e)s de recherche de Crossroads aident au recrutement des participants et à la planification des rendez-vous pour toutes les mesures de l’étude.

Évaluations

  • Tests physiques et neurologiques : lors de la première visite, administrés par un médecin qualifié.

  • Dépistage clinique : lors de la première visite, administré par un(e) infirmièr(e) de recherche. Ceci inclut
    • Informations démographiques
    • Critères d’éligibilité
    • Historique de famille
    • Liste de médicaments

  • Batterie de tests neuropsychologiques :comprenant des examens et des questionnaires de mémoire, d’attention et tests de fluence, administrée par un(e) neuropsychologue ou le psychométricien.
    Examens Questionnaires
    Mini Mental State Examination (MMSE) Clinical Dementia Rating (CDR)
    Montreal Cognitive Assessment (MoCA) NPI questionnaire
    Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT) Geriatric depression scale (GDS)
    Aggie Figure test Beck Depression Inventory II
    Face-Name association test Geriatric anxiety inventory (GAI)
    Brief Visuospatial Memory Test (BVMT) Apathy inventory
    Logical memory Hachinski ischemic scale
    Emotional Memory Test Subjective questionnaire
    Digit span (WAIS-III; forward and backward) Epworth sleep questionnaire
    Boston naming Sleep duration questionnaire
    Semantic verbal fluency MBI-C
    IQ (WASI-II; matrix reasoning, vocabulary) Functional activity questionnaire
    Digit symbol (WAIS-III) eCOG
    Stroop test (D-KEFS) Exercise questionnaire (GPAQ)
    Trail making Nutrition assessment
    BORB – object decision test Generalized anxiety disorder questionnaire (GAD7)
    BORB – line orientation Social support questionnaire
    Pyramids and Palm trees test
    For English speakers: sentences in English (UCSF), for French speakers: repetition du Montréal-Toulouse
    Dictation task
    Rey Osterrieth Complex Figure test (copy)
    Oral description of the picnic scene picture (Western Aphasia Battery)

  • Collecte de spécimens : liquide céphalo-rachidien, sang, urine, et salive sont prélevés par un(e) infirmièr(e) de recherche.

  • Les scans communs à toutes nos études :
    • Imagerie par résonance magnétique (IRM) : ce mode d’imagerie nous permet de prendre des images en 3 dimensions du cerveau grâce à des champs magnétiques et des ondes radio. Ce scan est nécessaire à des fins de co-enregistrement des scans TEP.
    • Tomographie par émissions de positrons (TEP) : cet examen isotopique nécessite l’injection d’un produit légèrement radioactif. Ce traceur ira ensuite se fixer à une cible spécifique, qui dépend du traceur choisi. Un scanner spécial prendra ensuite les photos du cerveau afin de pouvoir quantifier chaque protéine cible dans différentes régions du cerveau.
      • [18F]MK6240: ce traceur nous permet d’observer la déposition de la protéine tau dans le cerveau.
      • [18F]NAV4694 : ce traceur servira à connaître la déposition de la protéine amyloïde dans le cerveau.

  • Scans propres à certaines études:
    • [18F]PI-2620, [18F]RO-948 or [18F]AV1451: ces traceurs sont différents traceurs mesurant l’accumulation de la protéine tau.
    • [18F]UCB-J: ce traceur permet d’évaluer la densité synaptique en ayant pour cible une molécule présente dans les vésicules, la protéine SV2a. Les maladies neurodégénératives sont liées à une perte de neurones, et donc de synapses.
    • [11C]PBR28 et [18F]DPA: ces traceurs ont pour cible la molécule TSPO, une protéine permettant de quantifier l’activation de microglies ; c’est-à-dire la quantité d’inflammation présente dans le cerveau. Ceci permet ensuite de connaître le degré, ainsi que les régions du cerveau affectées par la neuroinflammation.
    • [11C]MRT: ce traceur quantifie la quantité de histones désacétylases (HDAC) dans le cerveau, des enzymes qui aident à la règlementation de la transcription génétique. Un type particulier de ces HDAC a été lié à d’importantes maladies neurologiques.

Groupes d’étude

La cohorte BIOVIE comprend des participants de recherche appartenant à des populations distinctes, notamment ceux sans déficit cognitif, ceux souffrant de déficience cognitive légère, ceux souffrant de la maladie d’Alzheimer et ceux souffrant d’une démence atypique. Chacune de ces populations joue un rôle fondamental dans notre enquête sur les biomarqueurs du vieillissement et de la démence dans le cerveau humain. Étant donné que toutes nos études portent sur la tomographie par émission de positons (TEP) et l’imagerie par résonance magnétique (IRM), nous excluons de notre cohorte les personnes qui ne peuvent subir ces procédures. De plus, nous ne pouvons pas inclure les personnes atteintes de maladies systémiques ou neurologiques non contrôlées, ni les personnes qui ne sont pas dans la capacité de donner leur consentement à participer à nos études.

Individus sans déficit cognitif

Notre population d’individus en bonne santé cognitive comprend des participants qui ne présentent aucun symptôme cognitif ou de trouble de mémoire. Ces personnes ne répondent pas aux critères de déficience cognitive légère ou de toute autre forme de démence, ni aux critères d'un trouble psychiatrique quelconque. La cohorte BioVie recrute des sujets jeunes (entre 20 et 45 ans) ainsi que des sujets âgés (entre 55 et 85 ans) dans notre population en bonne santé cognitive. Le but de cette population est de (1) servir comme groupe témoin à fins de comparaison dans nos études sur les biomarqueurs du vieillissement et de la démence et de (2) nous aider à étudier la phase pré-symptomatique de la MA.

Individus souffrant de déficience cognitive légère

Notre population d’individus atteints de déficience cognitive légère comprend des participants qui présentent un ou plusieurs symptômes cognitifs, notamment une perte de mémoire et/ou des problèmes avec la pensée, le jugement et le langage, mais qui ne répondent pas aux critères pour la démence. Les symptômes cognitifs chez les individus dans cette population sont plus sévères que les changements cognitifs normaux liés à l'âge, mais n'affectent généralement pas de façon marquante les activités quotidiennes. La déficience cognitive ne doit pas être expliquée par une autre maladie, ni par l'utilisation de certains médicaments. Le diagnostic de déficience cognitive légère est déterminé par une évaluation neuropsychologique, les images par IRM et par TEP, ainsi que confirmé par nos rencontres cliniques hebdomadaires. Il existe des sous-types de déficience cognitive légère, notamment une déficience cognitive légère amnésique, dans laquelle la mémoire épisodique en particulier est altérée. Le but de cette population est d’étudier les biomarqueurs à la phase prodromique de la démence, puisqu’un diagnostic de déficience cognitive légère est associé à une probabilité plus élevée de progression vers la démence.

Individus atteints par la maladie d’Alzheimer

Cette population comprend des individus ayant reçu un diagnostic de la maladie d’Alzheimer par un médecin. Les patients atteints de la maladie d’Alzheimer présentent un déclin progressif de la mémoire et d’autres fonctions cognitives, ce qui affecte les activités quotidiennes de façon marquante, et qui est généralement accompagné de symptômes comportementaux ou neuropsychiatriques. Le diagnostic de la maladie d’Alzheimer est déterminé par un clinicien et dépend d’examens neuropsychologiques ainsi que des méthodes d'imagerie cérébrale. Outre la maladie d’Alzheimer typique, la population atteinte de la maladie d'Alzheimer peut comprendre des individus souffrant de formes variantes de la maladie d'Alzheimer, notamment la maladie d'Alzheimer à début précoce, une atrophie corticale postérieure (ACP) ou une aphasie progressive primaire (APP). La variante de la maladie d’Alzheimer à début précoce comprend ceux qui développent des symptômes de la maladie d’Alzheimer avant l’âge de 65 ans. Cette variante est souvent expliquée par des facteurs de risque génétiques (c’est-à-dire la maladie d’Alzheimer familiale). Les individus présentant une atrophie corticale postérieure présentent une dégénérescence marquée du cortex cérébral dans la région postérieure du cerveau, et les symptômes affectent particulièrement la fonction visuelle. Les personnes atteintes d'aphasie progressive primaire ont principalement une déficience importante du langage. Cette variante comprend ceux chez lesquels on a diagnostiqué la variante logopénique de l’APP, qui est associée à un discours plus lent et à des difficultés dans la recherche des mots. Notre population de ceux souffrant de la maladie d’Alzheimer, y compris ses variantes, est cruciale pour étudier la manière dont divers biomarqueurs se présentent dans le cours de la démence, ainsi que leurs interactions au cours des différentes phases de la maladie.

Individus atteints par une démence atypique

Notre population d’individus souffrant d’une démence atypique comprend ceux qui ne répondent pas aux critères de la maladie d’Alzheimer mais qui présentent toutefois des pathologies telles que la démence fronto-temporale, la paralysie supranucléaire progressive (PSP), la dégénérescence corticobasale (DCB) et la démence vasculaire. Le diagnostic de ces maladies est déterminé par le clinicien qui nous réfère ces patients. Les personnes atteintes de la démence fronto-temporale, parfois surnommée la maladie de Pick, souffrent généralement de lésions progressives des lobes frontaux et temporaux du cerveau. La démence fronto-temporale est associée à une détérioration marquante dans le comportement, dans la personnalité et dans le langage, ainsi qu'à des perturbations dans les fonctions motrices. La variante comportementale de la démence fronto-temporale, la variante la plus courante, se manifeste par des altérations importantes du comportement, du jugement et de l’empathie, ainsi que par des symptômes tels que l’apathie, l’impulsivité et le manque de contrainte. La paralysie supranucléaire progressive, parfois surnommée le syndrome de Steele-Richardson-Olszewski, affecte principalement l'équilibre et les mouvements oculaires, ainsi que le sommeil. La dégénérescence corticobasale est caractérisée par un déficit marquant dans les fonctions motrices. La démence vasculaire désigne les individus dont les symptômes cognitifs sont causés par une altération du flux sanguin vers le cerveau, souvent dû à un accident vasculaire cérébral. Les patients atteints de démence vasculaire présentent généralement un déclin cognitif en étapes brusques, contrairement au déclin cognitif graduel observé dans la maladie d’Alzheimer typique. L'objectif de notre population de démences atypiques est principalement d'enquêter sur les différences des biomarqueurs de ces diverses formes de démence, ce qui contribue à améliorer le diagnostic de ces démences.